電子試驗(yàn)主文件（eTMF）是一種試驗(yàn)主文件中的電子（數(shù)字內(nèi)容）的格式。它是一種類型的內(nèi)容管理系統(tǒng)，為醫(yī)藥行業(yè)，提供組織和存儲(chǔ)文檔，圖像和制藥等數(shù)字內(nèi)容的形式化手段的臨床試驗(yàn)可能需要遵守政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)。eTMF涵蓋在整個(gè)臨床試驗(yàn)受管制內(nèi)容的整個(gè)生命周期中使用的策略，方法和工具。eTMF系統(tǒng)由軟件和硬件組成，可促進(jìn)對(duì)規(guī)范的臨床試驗(yàn)內(nèi)容的管理。監(jiān)管機(jī)構(gòu)已概述了使用電子手段存儲(chǔ)臨床試驗(yàn)內(nèi)容的eTMF系統(tǒng)的必需組件，其中包括：數(shù)字內(nèi)容歸檔，安全性和訪問控制，變更控制，審計(jì)跟蹤以及系統(tǒng)驗(yàn)證。

　　eTMF 作為TMF的電子化，不僅具備TMF紙質(zhì)文件的質(zhì)控要求，也應(yīng)該滿足電子文檔質(zhì)控的要求，避免因紙質(zhì)文檔電子化帶來的質(zhì)量流失，同時(shí)還應(yīng)該符合法律法規(guī)對(duì)電子文檔的規(guī)范和要求。

　　歷史和背景

　　為了遵守有關(guān)BioPharma臨床試驗(yàn)的政府法規(guī)要求，每個(gè)參與受控臨床試驗(yàn)的組織都必須維護(hù)和存儲(chǔ)與臨床試驗(yàn)有關(guān)的某些“基本文件”，以確保法規(guī)遵從性。根據(jù)監(jiān)管權(quán)限，此信息通常存儲(chǔ)在試用版主文件或TMF中。從歷史上看，TMF主要由紙質(zhì)文檔，圖像和集中在物理文件柜中捕獲的媒體組成。

　　為了降低成本并加快臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)流程，參與規(guī)范臨床試驗(yàn)的政府機(jī)構(gòu)，例如美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA），正在制定技術(shù)計(jì)劃。在美國，F(xiàn)DA制定了CFR 21 Part 11法規(guī)，該法規(guī)支持在臨床試驗(yàn)中使用電子記錄，數(shù)字媒體和數(shù)字簽名。在歐洲，歐洲藥品管理局發(fā)布了支持在臨床試驗(yàn)中使用數(shù)字簽名的政策。

　　在臨床試驗(yàn)和醫(yī)療保健中，具有手動(dòng)紙質(zhì)系統(tǒng)的企業(yè)正在尋求過渡到自動(dòng)化電子企業(yè)內(nèi)容管理（ECM）系統(tǒng)，以確保更高級(jí)別的法規(guī)遵從性以降低業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。由于FDA第11部分政策支持使用電子記錄和數(shù)字簽名代替紙質(zhì)，參與美國臨床試驗(yàn)的美國組織可以從紙質(zhì)TMF轉(zhuǎn)變?yōu)殡娮覶MF（eTMF），并且仍然符合FDA監(jiān)管政策

　　定義

　　包含eTMF的定義由對(duì)臨床試驗(yàn)具有管轄權(quán)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)定義。在歐洲，EMA最近對(duì)eTMF的定義如下：“ eTMF可以包含原始格式的數(shù)字文檔（可能帶有數(shù)字簽名），或者包含從另一種格式轉(zhuǎn)換的記錄，例如已轉(zhuǎn)換為數(shù)字格式的紙質(zhì)文檔。圖像，其中可能包含濕墨簽名。建議正式定義應(yīng)用于文檔的元數(shù)據(jù)，以確保所有文檔的一致性。” [7] 在撰寫本文時(shí)，尚無正式的美國FDA要求在臨床試驗(yàn)中使用eTMF系統(tǒng)。但是，如果臨床試驗(yàn)選擇以電子格式存儲(chǔ)試驗(yàn)主文件“基本文件”，則用于存儲(chǔ)這些文件的eTMF系統(tǒng)將受到FDA Title 21 CFR Part 11規(guī)定的監(jiān)管控制。

　　eTMF標(biāo)準(zhǔn)倡議

　　為了確保臨床試驗(yàn)利益相關(guān)者之間eTMF數(shù)據(jù)的互操作性，非營利組織CareLex和SureClinical Inc在2013年9月由OASIS開放標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)組織發(fā)起了一項(xiàng)eTMF標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃，以開發(fā)全球eTMF標(biāo)準(zhǔn)。該計(jì)劃被稱為OASIS eTMF標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)委員會(huì)，其明確目標(biāo)是“定義一個(gè)開放的，國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，以確保生物制藥行業(yè)臨床試驗(yàn)利益相關(guān)者之間的信息互操作性。” 根據(jù)OASIS eTMF標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)委員會(huì)（TC）的會(huì)議記錄，該標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃正在協(xié)調(diào)臨床試驗(yàn)發(fā)起人，CRO（合同研究組織），學(xué)術(shù)研究組織和供應(yīng)商制定ISO標(biāo)準(zhǔn)的工作。

　　截至2014年7月，OASIS eTMF Standard TC的成員列表包括CareLex，F(xiàn)orte Research，F(xiàn)ujitsu，HL7，Mayo Clinic，NextDocs，Oracle，Paragon Solutions，Phlexglobal，Safe-BioPharma，SterlingBio和SureClinical。

　　可以通過OASIS下載有關(guān)OASIS eTMF Standard TC章程的信息。OASIS eTMF Standard TC的成員資格于2013年9月向所有人開放；OASIS eTMF Standard TC的成員資格仍向希望加入的任何人開放，并且TC的工作也可以接受公眾評(píng)論和審查。根據(jù)OASIS開源IPR政策，可以免費(fèi)獲得OASIS eTMF標(biāo)準(zhǔn)TC的所有工作。eTMF技術(shù)委員會(huì)于2017年11月17日關(guān)閉，未發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)，并且不再活躍。

　　eTMF系統(tǒng)的必需組件

　　關(guān)于FDA，在基于美國的臨床試驗(yàn)中使用的eTMF的必需組件，控件和策略遵循美國FDA CFR 21第11部分的要求。2003年8月，F(xiàn)DA向行業(yè)發(fā)布了其他指南，概述了電子系統(tǒng)和電子簽名所需的組件，控件，策略和驗(yàn)證。根據(jù)FDA的規(guī)定，用于存儲(chǔ)電子記錄或文件的系統(tǒng)通常受以下控制和要求的約束：

　　1、限制系統(tǒng)訪問授權(quán)人員
　　2、使用操作系統(tǒng)檢查
　　3、使用權(quán)限檢查
　　4、使用設(shè)備檢查
　　5、確定開發(fā)，維護(hù)或使用電子系統(tǒng)的人員應(yīng)受過教育，培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，可以執(zhí)行其分配的任務(wù)
　　6、建立并遵守書面政策，要求個(gè)人對(duì)在其電子簽名下發(fā)起的行動(dòng)負(fù)責(zé)
　　7、適當(dāng)控制系統(tǒng)文檔
　　8、與上面所列項(xiàng)目的封閉系統(tǒng)控件相對(duì)應(yīng)的開放系統(tǒng)控件（第11.30節(jié)）
　　9、與電子簽名有關(guān)的要求（例如，§§11.50、11.70、11.100、11.200和11.300）
　　10、記錄審核跟蹤（記錄的時(shí)間戳記）
　　11、記錄導(dǎo)出為可移植格式，例如PDF或XML
　　12、系統(tǒng)驗(yàn)證（11.10（a））

　　盡管FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)定義了存儲(chǔ)臨床試驗(yàn)基本文件的電子文檔和記錄系統(tǒng)的要求，但沒有政府機(jī)構(gòu)定義應(yīng)如何對(duì)eTMF內(nèi)容進(jìn)行分類，或在內(nèi)容索引中使用的元數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)或應(yīng)該用于建模，存儲(chǔ)或交換eTMF數(shù)據(jù)的電子格式。由于缺乏表示eTMF內(nèi)容的標(biāo)準(zhǔn)，因此eTMF信息的互操作性和系統(tǒng)與應(yīng)用程序之間的內(nèi)容交換效率很低。

　　eTMF質(zhì)控所需要的工具：eTMF文件Checklist和eTMF文件命名規(guī)則。

　　eTMF文件checklist：是指eTMF需要搜集的文件的列表以及文件歸類的列表。

　　eTMF文件是依據(jù)于ICH-GCP的第八部分而設(shè)置的，但I(xiàn)CH-GCP里面僅僅羅列了臨床試驗(yàn)生命周期中所必須具備的文件大框，具體到臨床試驗(yàn)中的文件具體內(nèi)容，還需要開展臨床試驗(yàn)的申辦方或CRO根據(jù)公司的SOP和地方法律法規(guī)填充進(jìn)去。

　　只有合理設(shè)置和及時(shí)更新的文件列表才能更好的保證臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的文件的完備性和合理性，從而向藥監(jiān)部門或稽查部門提供臨床試驗(yàn)的真實(shí)性、完整性和患者安全與福利是得到保證的依據(jù)。

　　除此之外，優(yōu)質(zhì)的eTMF文件checklist還可以為文件搜集者提供按圖索驥的文件清單，方便文件上傳人員及時(shí)查看上傳文件的完整性，將文件合理及時(shí)的上傳至應(yīng)該的位置，為文件質(zhì)控人員開展質(zhì)控提供清晰檢索目錄。否則，不僅體現(xiàn)不出電子化文檔管理的便利之處來，反而適得其反，造成文件亂傳、缺失，讓質(zhì)控人員無章可循的忙亂開展質(zhì)控。

　　采用eTMF進(jìn)行文件管理的公司，一般都有自己的文件checklist，這種checklist往往在臨床試驗(yàn)生命周期的早期就已經(jīng)經(jīng)過各方討論和協(xié)調(diào)，依據(jù)試驗(yàn)的特殊性而制定出來了。一般公司都會(huì)設(shè)有專門的eTMF的負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)召集相關(guān)方——方案設(shè)計(jì)人員、藥物管理人員、項(xiàng)目藥物警戒人員、PM（global和/或local）和其他相關(guān)人員——共同討論一個(gè)研究的eTMF文件checklist，規(guī)定各利益相關(guān)方應(yīng)該執(zhí)行的職責(zé)。

　　從基層操作層面來說，PM們一般會(huì)在討論團(tuán)隊(duì)之中，也會(huì)對(duì)整個(gè)項(xiàng)目基層執(zhí)行層面的eTMF文件的完整性、及時(shí)性和質(zhì)量負(fù)責(zé)。因此，Global PM（GPM）應(yīng)該在Global的大框架下，結(jié)合自己所負(fù)責(zé)項(xiàng)目的特殊性對(duì)文件checklist通用模板提供自己的意見；Local PM（LPM）也應(yīng)該結(jié)合自己國家或區(qū)域的法律法規(guī)、Local SOP 和自己經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，提供自己的建議。以方便讓eTMF文件checklist管理的高層可以根據(jù)實(shí)際情況適時(shí)討論：哪些文件是必須的，哪些文件是可以選擇性的使用local版本的。

　　eTMF文件命名規(guī)則：eTMF的文件命名規(guī)則是依附于文件checklist的，合理的eTMF文件管理系統(tǒng)都應(yīng)該根據(jù)eTMF文件checklist對(duì)主目錄和次級(jí)目錄進(jìn)行命名（極少可能會(huì)有三個(gè)目錄層級(jí)），主要是針對(duì)于大類的文件命名，一方面方便文件命名人員可以準(zhǔn)確找到文件命名的依據(jù)；另一方面也可以方便文件質(zhì)控，方便藥監(jiān)部門和稽查部門對(duì)文件的檢查。

　　但主要目錄和次級(jí)目錄僅僅是根據(jù)概類來進(jìn)行的命名，基層人員往往還會(huì)遇到概類下面更細(xì)致的文件名稱，往往成為擴(kuò)展的文件名稱。比如各種trainingrecord，各種物質(zhì)收條，各種隨訪信等等。具體到擴(kuò)展名是否一定要有一個(gè)命名規(guī)則呢？GCP沒有規(guī)定，一般公司SOP也無法涵蓋，執(zhí)行人員也莫衷一是。

　　因而產(chǎn)生的問題就是，有些文件，雖然主目錄和次級(jí)目錄正確了，但因擴(kuò)展名不一致，往往同一個(gè)研究的相同文件，不同的CRA會(huì)命名成不一樣的文件；有些因?yàn)闀r(shí)間較長，同一個(gè)CRA還會(huì)出現(xiàn)忘記是否上傳文件，給已經(jīng)上傳的文件命了另外一個(gè)名稱，進(jìn)行了重復(fù)上傳；有些文件檢索人員因與文件命名人員對(duì)擴(kuò)展名理解的不同，總是找不到文件checklist上面應(yīng)該的文件名稱的文件，因此就不可避免的與文件命名人員產(chǎn)生多次的溝通以獲得澄清，造成不必要的時(shí)間浪費(fèi)。因此，筆者認(rèn)為在不違反global命名規(guī)則的前提下，統(tǒng)一（項(xiàng)目組層面或整個(gè)部門）對(duì)擴(kuò)展名設(shè)計(jì)命名規(guī)則并適當(dāng)提供命名例子是有利于大家統(tǒng)一思想，從而讓同一個(gè)項(xiàng)目內(nèi)的文件名稱可以統(tǒng)一規(guī)范的體現(xiàn)文件內(nèi)容的，是有利于減少文件檢索人員的重復(fù)勞動(dòng)，提高質(zhì)控效率的。

　　每個(gè)看文件的人都希望可以一目了然的找到應(yīng)該找到的文件，核查人員和稽查人員也不例外，而這種對(duì)文件命名規(guī)則的統(tǒng)一化，不就是在減少工作量、在提升工作效率么？

　　當(dāng)然，有人會(huì)提出會(huì)增加CRA的工作量，造成不必要的麻煩，但從另外一方面想，不增加擴(kuò)展名的命名規(guī)則，就不用命名擴(kuò)展名了么？是每次都想一個(gè)命名好呢，還是統(tǒng)一按照要求命名好呢？是將文件命名更規(guī)范更統(tǒng)一更一目了然好呢，還是各有各的命名，即使一個(gè)項(xiàng)目中相同的文件都因命名人的不同而有不同的擴(kuò)展名好呢？是因命名不同造成重復(fù)上傳好呢，還是采用統(tǒng)一命名杜絕文件重復(fù)上傳好呢（很多eTMF文件管理系統(tǒng)是不允許相同文件名重復(fù)上傳）？

　　從工作量來考慮文件命名給CRA帶來的困難是好的，但能否從長遠(yuǎn)的角度考慮給CRA帶來的益處（避免后續(xù)重復(fù)返工和耗時(shí)的溝通）？工作如果僅僅限制在一段時(shí)期產(chǎn)生的負(fù)面影響，而不顧長遠(yuǎn)的益處，這樣的工作真的好么？

　　有了文件checklist和文件命名規(guī)則，并不能意味著eTMF的文件上傳率，文件質(zhì)量一定會(huì)提高。因?yàn)楣ぞ弋吘故枪ぞ撸仨氁盟鼈兊娜瞬拍芨玫陌l(fā)揮他們的功用，而作為工具使用者的基層文件搜集、掃描、命名、存檔和上傳人員一經(jīng)確定好，eTMF的文件checklist和文件命名規(guī)則就可以拿來給他們培訓(xùn)了。

　　這種培訓(xùn)，不應(yīng)該限制在前設(shè)思想——所有人員已經(jīng)參加了入職培訓(xùn)和公司在系統(tǒng)方面的專門培訓(xùn)，應(yīng)該清楚公司的各類文件和SOP——影響下，造成培訓(xùn)流于形式，PM們僅僅將項(xiàng)目的文件checklist和文件命名規(guī)則放置在項(xiàng)目組規(guī)定的位置，讓項(xiàng)目組成員自己去學(xué)習(xí)。試問一下，PM或公司其他領(lǐng)導(dǎo)有幾個(gè)完全熟悉公司SOP及對(duì)應(yīng)的工作表格，能完全清楚的理解eTMF文件checklist上的文件，理解文件命名規(guī)則呢？

　　有些人可能會(huì)說不用到所以很少看，那咱們也可以同理心理解下基層操作人員，況且還會(huì)有新員工和工作交接產(chǎn)生？因此，筆者建議文件checklist上面的文件和文件命名規(guī)則，培訓(xùn)人應(yīng)該清晰的了解，并將該文件干什么用的，是否適用于本研究，在哪里可以找到最新版本，什么時(shí)候回收，如何命名等內(nèi)容傳遞給基層操作人員。如果PM們真是忙到無法擠出這些時(shí)間，那就做一個(gè)模板和培訓(xùn)slides來，講清楚上面的問題，再讓CRA自學(xué)這些，會(huì)否提高工作效果呢？

　　文件checklist和文件命名規(guī)則在一定期限內(nèi)是穩(wěn)定的，但并不表示是固定不變的。eTMF上層管理部門可以根據(jù)藥監(jiān)部門或稽查部門的發(fā)現(xiàn)及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，但筆者真心希望上層管理人員不要經(jīng)常調(diào)整，即使調(diào)整，也要及時(shí)通知到項(xiàng)目組和基層操作人員，否則容易造成大家使用的文檔checklist和文件命名規(guī)則出現(xiàn)不一致，造成文件錯(cuò)誤搜集和上傳或漏上傳。只有穩(wěn)定的checklist和穩(wěn)定的命名規(guī)則才能給人以指導(dǎo)，經(jīng)常變動(dòng)的文件管理系統(tǒng)只能誤導(dǎo)基層操作人員，不能成其為一個(gè)合格的電子化系統(tǒng)，不合格的電子化系統(tǒng)，要來何用？

　　eTMF文件管理是一種大趨勢(shì)，未來的醫(yī)藥研發(fā)公司都會(huì)根據(jù)各自的經(jīng)濟(jì)實(shí)力，業(yè)務(wù)魄力和革新能力采取不同的措施加以采用或借鑒。而科技的發(fā)展也可能會(huì)有更先進(jìn)更高效的eTMF系統(tǒng)的出現(xiàn)。